El ejercicio podría prevenir y mejorar la enfermedad de Alzheimer

Según una investigación realizada por un equipo del Hospital General de Massachusetts (EEUU), y publicado recientemente en la revista Science, la neurogénesis en la estructura cerebral en la que se codifican los recuerdos puede mejorar la función cognitiva en un modelo murino (de ratón transgénico) afectado por Alzheimer. Muestra que esos efectos beneficiosos sobre la cognición pueden ser bloqueados por el ambiente inflamatorio hostil presente en el cerebro de pacientes con Alzheimer, y que el ejercicio físico puede "limpiar" el ambiente permitiendo que las nuevas células nerviosas sobrevivan y mejoren la cognición en los ratones.
El estudio demuestra que el ejercicio es una de las mejores formas de activar la neurogénesis y luego, al descubrir los eventos moleculares y genéticos involucrados, determinamos cómo imitar los efectos beneficiosos del ejercicio a través de la terapia génica y los agentes farmacológicos.
Estos científicos observaron que la neurogénesis del hipocampo adulto podría inducirse en el modelo ya sea mediante ejercicio o por tratamiento con fármacos y terapia genética que promoviera el nacimiento de células progenitoras neurales. Las pruebas conductuales de los animales revelaron beneficios cognitivos limitados para los animales en los que la neurogénesis había sido inducida farmacológica y genéticamente. Sin embargo, los animales en los que se indujo la neurogénesis mediante el ejercicio mostraron un mejor rendimiento cognitivo y niveles reducidos de beta-amiloide.

Combined adult neurogenesis and BDNF mimic exercise effects on cognition in an Alzheimer’s mouse model. Se Hoon Choi , Enjana Bylykbashi, Zena K. Chatila,Star W. Lee, Benjamin Pulli et al.
Science  07 Sep 2018: Vol. 361, Issue 6406.
DOI: 10.1126/science.aan8821
La enfermedad de Alzheimer (EA) destruye las neuronas y las sinapsis en el cerebro, lo que lleva a la demencia. El cerebro genera nuevas neuronas a lo largo de la vida en el hipocampo, un proceso llamado neurogénesis del hipocampo en adultos (AHN). Choi et al. encontró que el bloqueo de AHN exacerbaba el deterioro cognitivo en un modelo de ratón con EA (consulte la Perspectiva de Spiers-Jones y Ritchie). La inducción de la neurogénesis sola no mejoró la cognición en ratones con EA, mientras que la inducción de la neurogénesis al mismo tiempo que mejoró el ambiente neuronal a través del ejercicio sí lo hizo. El uso de tratamientos genéticos o farmacológicos que inducían simultáneamente la neurogénesis y el aumento de los niveles de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) imitaba los beneficios del ejercicio sobre la cognición. Por lo tanto, la inducción de neurogénesis y la provisión de BDNF pueden ser útiles como un agente terapéutico para la EA.
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más común de demencia relacionada con la edad, caracterizada por deterioro cognitivo, neurodegeneración, deposición de β-amiloide (Aβ), formación de enredos neurofibrilares y neuroinflamación. El enfoque terapéutico más popular destinado a reducir la carga de Aβ aún no ha demostrado ser eficaz para detener la progresión de la enfermedad. Una terapia exitosa eliminaría las características patológicas de la enfermedad y proporcionaría cierta recuperación funcional. El hipocampo contiene células progenitoras neuronales que continúan generando nuevas neuronas, un proceso denominado neurogénesis del hipocampo en adultos (AHN). La AHN se ve afectada antes del inicio de la patología clásica de la AD en los modelos de ratones con AD. También se ha informado que la AHN humana está alterada en pacientes con AD. Sin embargo, la evidencia que respalda un papel para AHN en AD ha permanecido escasa y no concluyente.
Quedan dos preguntas fundamentales: (i) si la AHN podría mejorarse y explotarse con fines terapéuticos para la AD, y (ii) si la alteración de la AHN media en aspectos de la patogénesis de la AD. Para abordar estas preguntas, aumentamos la AHN genéticamente (WNT3) y farmacológicamente (P7C3) en ratones transgénicos con EA y exploramos si la promoción de AHN sola puede mejorar la patología de la EA y los síntomas conductuales. Evaluamos el papel del ejercicio, un estímulo neurogénico conocido, y exploramos si la promoción de AHN junto con los cambios bioquímicos beneficiosos inducidos por el ejercicio puede mejorar la patología de la EA y los síntomas conductuales en ratones. También investigamos si la supresión de AHN, por irradiación, temozolomida o WNT dominante-negativo, contribuye a la patogénesis de EAy evaluamos los roles funcionales de AHN en AD.RESULTADOSLa inducción de AHN solo proporcionó beneficios mínimos o nulos para mejorar la cognición en ratones transgénicos. La AHN inducida por el ejercicio mejoró la cognición junto con una carga reducida de Aβ y niveles aumentados de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), interleucina-6 (IL-6), proteína-5 que contiene el dominio de tipo III de fibronectina (FNDC5) y marcadores sinápticos. Sin embargo, la activación de AHN también fue necesaria para la mejora de la memoria inducida por el ejercicio. La inducción genética y farmacológica de AHN en combinación con la elevación de los niveles de BDNF imitó los efectos beneficiosos del ejercicio en ratones con AD. Por el contrario, la supresión de AHN en las primeras etapas de la EA exacerbó la vulnerabilidad neuronal en las etapas posteriores de la EA, lo que lleva a un deterioro cognitivo y un aumento de la pérdida neuronal. Sin embargo, no se observaron tales efectos de la ablación de AHN en ratones no transgénicos de tipo salvaje (WT), lo que sugiere que la AHN tiene un papel específico en la EA.
CONCLUSIÓN: Promover la AHN solo puede mejorar la patología de la enfermedad de Alzheimer y los déficits cognitivos en presencia de un entorno cerebral local más saludable y mejorado, por ejemplo, estimulado por el ejercicio. El aumento de AHN combinado con la sobreexpresión de BDNF podría imitar las mejoras en la cognición inducidas por el ejercicio, sin reducir la carga de Aβ. Las neuronas nacidas en adultos que se generan muy temprano en la vida son críticas para mantener las poblaciones neuronales del hipocampo en el entorno cerebral hostil creado por EA más adelante en la vida. Por lo tanto, el deterioro de la AHN puede ser un evento primario que más tarde media otros aspectos de la patogénesis de la EA. Los intentos futuros de crear miméticos farmacológicos de los beneficios del ejercicio tanto con el aumento de AHN como con el BDNF pueden en algún momento proporcionar un medio eficaz para mejorar la cognición en la enfermedad de Alzheimer. Además, el aumento de la neurogénesis en las etapas más tempranas de la patogénesis de la EA puede proteger contra la muerte de las células neuronales más adelante en la enfermedad, lo que proporciona una estrategia de tratamiento para la EA potencialmente poderosa para prevenir y tratar la enfermedad.